为何都是基因家族成员的生信分析,发表的分值

基因家族(Gene family),是来源于同一个祖先,由一个基因通过基因复制或者加倍而产生两个或更多的拷贝而构成的一组基因,它们在结构和功能上具有明显的相似性,编码相似的蛋白质产物。目前大部分生信研究集中在研究单个基因在疾病中的作用机制,而对于基因家族的研究则相对较少,类似的分析思路应用于基因家族能否擦出不一样的火花呢?

今天小编给大家带来一篇发表于JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE(IF=4.486)上的探究ITGB超家族成员在胰腺癌中的预后和肿瘤学价值的表征的文章(Characterization of the prognostic and oncologic values of ITGB superfamily members in pancreatic cancer)。今年6月份的时候我们还分享了一篇转录因子E2Fs家族成员在乳腺癌中的表达和预后整合分析。有兴趣的小伙伴们可以翻看下之前的文章,将两篇文章做个对比,看看具体的不同在哪里。

 
 

方法

研究方法比较常规。首先从TCGA获取胰腺癌mRNA表达谱数据以及临床数据,通过MethSurv下载ITGB甲基化数据;此外下载了ICGC与GEO的胰腺癌表达数据。接下来,对ITGB家族的进行差异表达分析,单因素cox回归分析、多因素cox回归分析、转录因子和miRNA预测、功能分析,TME免疫分析。

结果

1. ITGB超家族成员在胰腺癌中显著过表达

多个数据集(GSE62452,GSE28735,GEPIA)分析结果均显示,与相邻的非肿瘤组织相比,ITGB超家族成员在PC组织中显著上调(图1)。


2. ITGB超家族成员在不同AJCC分期,组织学分级之间表达显著差异

与AJCC I期患者相比,AJCC II期患者的ITGB2、ITGB4、ITGB5、ITGB6 mRNA表达水平较高(图2A)。组织学分级较高患者的ITGB1、ITGB2、ITGB4、ITGB5、ITGB6、ITGB7、ITGB8 mRNA表达水平也较高(图2B)。结果表明,ITGB1、ITGB2、ITGB4、ITGB5、ITGB6、ITGB7、ITGB8过表达与肿瘤晚期及更高级别显著相关。


3. 胰腺癌中ITGB超家族成员的预后价值

通过单变量Cox分析,我们发现ITGB1、ITGB4、ITGB5和ITGB6表达增加与OS和RFS降低显著相关(表1)。KM生存曲线显示ITGB1,ITGB4,ITGB5,ITGB6高表达组相比其低表达较组的OS或RFS较短(图3)。基于ITGB1,ITGB4,ITGB5,ITGB6构建了预后签名(Risk score = 0.00356 × ITGB1 expression + 0.00125 × ITGB4 expression + 0.00324 × ITGB5 expression + 0.00553 × ITGB6 expression)(表2)。基于风险
评分,本研究PC患者分为低风险组和高风险组。OS的KM生存分析显示低危组的生存时间长于高危组(图4A)。预测2年和3年OS的预后签名的AUC值分别为0.681和0.728(图4B)。此外,RFS的KM生存曲线也显示低危组比高危组RFS更长(图4C)。随着随访时间的延长,预测RFS的预后标志的AUC值增加到0.780(图4D)。为了进一步验证这些结果,作者在ICGC、GSE62452和GSE79668数据集进行了验证(图5),结果表明预后签名在PC预后预测中有很好的表现,特别是在PDAC中。


                                             图3


                             图4


                                              图5

4. ITGB1、ITGB4、ITGB5、ITGB6启动子区DNA甲基化
两个ITGB1,6个ITGB4,三个ITGB5,1个ITGB6启动子区域的CpG甲基化与相应的mRNA表达负相关(表3)。在这12个启动子区域显著相关的CpG中,根
据单变量Cox分析和KM生存分析,有8个对PC有显著的预后不良价值(表4,图6)。





5. IGTB1,ITGB4, ITGB5和ITGB6转录因子的预测
基于RegNetwork数据库,预测没有miRNA与ITGB1、ITGB4、ITGB5和ITGB6同步相关,或者至少其中两个相关(图7A)。转录因子预测显示ITGB1的表达可能受到TFAP2A、TFAP2C、FHL2、SP1和CUX1的调控(图7A)。ITGB4的表达可能受到TFAP2A和TFAP2C的调控(图7A)。ITGB5的表达可能受TFA2PC和FHL2的调控。SP1和FHL2被预测调节ITGB6(图7A)。TFAP2A可能促进ITGB4的转录,SP1可能同步促进ITGB1和ITGB6的表达,FHL2可能同步促进ITGB5和ITGB6的表达(图7B-G)



6. ITGB1,ITGB4,ITGB5和ITGB6的功能富集分析
ITGB1、ITGB4、ITGB5、ITGB6的过表达均与 focal adhesion显著相关(图8)。此外,ITGB1和ITGB5的过表达均参与TGF-β和WNT信号通路(图8A、C)。ITGB4和ITGB6过表达均参与Notch信号通路(图8B,D)。这些结果提示,ITGB1、ITGB4、ITGB5和ITGB6的过度表达为PC的肿瘤发生和侵袭提供了必要的支持。


7. ITGB1,ITGB5和ITGB6过表达与免疫抑制相关
ITGB6过表达与CD8+T细胞浸润及细胞溶解活性降低显著相关,导致PC细胞免疫抑制。ITGB1和ITGB5高表达与高浸润显著相关。此外,在PC中ITGB1过表达与Treg细胞浸润程度显著相关(表5)。CD8+ T细胞在高危组患者PC组织中浸润和溶细胞活性较低。此外,作者调查了四种亚型之间风险评分的差异,结果显示免疫原性亚型患者的风险评分明显低于鳞状亚型患者(图9)。


总的来说,文章采用了生信方法分析了ITGB1超家族成员在胰腺癌中的预后效能,探索潜在的预后CpG和转录因子,并纳入了TME免疫分析。思路是比较常规的,算是对ITGB家族成员的相关分析,感觉还是比较宽泛的,可能更适合于针对自己感兴趣的基因做一些相关分析挖掘,作为后续研究的奠基石,不要仅仅止步于目前的分析。


 

 

 

 





 

 

 


 

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